新冠病毒突變可怕嗎？

新冠病毒突變可怕嗎？

　　新冠病毒變異后傳播能力增強沒有充分證據(jù)，但變異確實可能影響藥物和疫苗研發(fā)。

　　  新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)3D概念圖 | Austcham網(wǎng)站

　　作者 | 湯波 分子生物學(xué)博士

　　近日有報道稱，新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)已發(fā)生突變(基因變異)，其中一些突變體具有更強的感染能力，引起廣泛關(guān)注和擔(dān)憂。不過，根據(jù)多項研究顯示，這一說法只是基于有限數(shù)據(jù)的一種推測，缺乏有力證據(jù)支撐。

　　突變優(yōu)勢證據(jù)不足

　　相關(guān)報道主要基于2020年3月3日中國科學(xué)院《國家科學(xué)評論》在線發(fā)表的一篇論文，由北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陸劍課題組和中國科學(xué)院上海巴斯德研究所崔杰課題組合作完成。

　　研究人員對收錄在公共數(shù)據(jù)庫的103個新冠病毒基因組進行分析，從這些基因組中發(fā)現(xiàn)了149個突變點，其中同義突變(不改變其所編碼的氨基酸)43個，非同義突變(改變其所編碼的氨基酸)83個。注：基因組常見堿基有五種：AGCTU(對應(yīng)嘧啶或嘌呤)，三個堿基組成一個密碼子，共同編碼一個氨基酸。蛋白質(zhì)由氨基酸組成，因此同義突變一般不影響其所編譯蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。例如，CTA與CTG均編碼亮氨酸，若A突變?yōu)镚則該變異為同義突變。

　　同時研究人員還注意到，新冠病毒基因組的第8782位的T-C突變(同義突變)和第28144位的C-T突變(非同義突變)的兩個突變位點高度連鎖，即當(dāng)?shù)?782位堿基為胸腺嘧啶(T)時，第28144位堿基則是胞嘧啶(C)，反之當(dāng)?shù)?782位堿基是胞嘧啶(C)時，第28144位堿基則是胸腺嘧啶(T)。

　　根據(jù)第28144位對應(yīng)的氨基酸，可將所分析的103個病毒基因組分為L型和S型兩種單倍體，其中L型的28144位(堿基T)對應(yīng)的氨基酸為亮氨酸(L)，占比約70%，S型的28144位(堿基C)對應(yīng)的氨基酸為絲氨酸(S)，占比約為28%。通過與其他冠狀病毒比較，研究人員發(fā)現(xiàn)S型更古老，L型可能是由S型演化而來。

　　這兩種單倍型也存在顯著的地區(qū)和時間差異。比如來自武漢患者的病毒中，更古老的S型只占3.7%，而L型占到96.3%，這些病毒基因組測序的時間均在1月7日之前;而武漢以外患者的病毒中，S型比例則顯著增加，占到38.4%，L型占61.6%，大多數(shù)病毒基因組測序時間均在1月7日后。

　　這表明在早期的傳播過程中，作為祖先型的S型幾乎完全被L型取代，但隨著時間推移，S型的比例又逐漸上升。

　　研究人員推測，L型可能傳播能力更強，復(fù)制速度更快，因而在疫情爆發(fā)早期會在人群中快速擴張，但不斷增強的防控措施對L型不利，所以S型頻率逐漸上升。

　　不過，研究人員最后承認(rèn)，目前的證據(jù)并不能確定，S型和L型是疫情爆發(fā)之前在動物宿主中發(fā)生分離，還是疫情發(fā)生后在人體內(nèi)發(fā)生分離，也不能確定L型是否真比S型更具侵略性，因為目前的推測是基于有限而分散的基因組信息作出的，需要更多更全面的病毒基因組序列信息加以證實。

　　103個新冠病毒(SARS-CoV-2)基因組的分型，藍(lán)色為L型，紅色為S型，圖中編號表示病毒采集地點和測序時間 | 來自《國家科學(xué)評論》

　　3月2日，中國疾控中心譚文杰和加州大學(xué)洛杉磯分校程根宏等團隊合作在預(yù)印版平臺bioRxiv發(fā)表文章，也對新冠病毒基因組突變和重組情況進行了分析。

　　研究人員除了分析公共數(shù)據(jù)庫上的109個新冠病毒基因組之外，還分析了新完成測序的11個病毒基因組信息，他們認(rèn)為整體突變程度較低，同時也發(fā)現(xiàn)了類似突變，并將總共120個新冠病毒分成G1型和G2型，分別對應(yīng)上一項研究的S型和L型。

　　譚文杰等人也認(rèn)為尚不清楚這些突變是發(fā)生在疫情爆發(fā)之后，還是在動物宿主階段。另外，G1型和G2型均能在全球范圍內(nèi)快速傳播，并不能確定誰更具優(yōu)勢。

　　這些研究均認(rèn)為，目前新冠病毒突變率整體偏低，也沒有發(fā)生重組。目前全球新冠肺炎病例已超過10萬，僅憑100多個病毒基因組顯然難以真實反映新冠病毒突變的全貌，而且很多國家沒有公布相關(guān)病毒基因組信息，或者只有少量基因組信息，使得對病毒突變檢測結(jié)果難以保證準(zhǔn)確，因此急需更多國家、更多研究機構(gòu)共享病毒基因組序列、流行病學(xué)數(shù)據(jù)和臨床癥狀等信息。

　　3月6日，中國科學(xué)院院士周琪在國務(wù)院新聞發(fā)布會上表示，新冠病毒變異到現(xiàn)在為止有很多報道，但是病毒變異過程需要更多案例，也需要更多深入的研究。目前中國正在積極觀測病毒的變異程度，而且積極布局相關(guān)科研項目。

　　病毒突變屬正?，F(xiàn)象

　　早在2月18日，耶魯大學(xué)流行病學(xué)專家內(nèi)森·古魯巴夫(Nathan Grubaugh)等人專門在《自然·微生物》雜志上發(fā)表評論文章，指出新冠病毒的突變符合正常流行病學(xué)規(guī)律，不應(yīng)該引起恐慌。古魯巴夫等人指出，RNA病毒發(fā)生突變非常高，但是這些病毒在較短的進化時間內(nèi)發(fā)生“改變或擴大傳播方式”的突變卻是罕見的。

　　的確，基因突變是物種進化的基本途徑，病毒基因突變也不例外?；蛲蛔円话阒窪NA或RNA在復(fù)制過程中單個堿基或少數(shù)堿基發(fā)生改變。對生物體或病毒來說，基因突變在大多數(shù)情況下是不利的，甚至是致命的，只有極少數(shù)情況下是有利的。

　　不同的病毒，基因突變發(fā)生率不盡相同。一般RNA病毒的突變率要遠(yuǎn)高于DNA病毒，比如DNA病毒一個堿基每代平均突變率為一億分之一到百萬分之一，而RNA病毒的突變率為百萬分之一到萬分之一，相隔兩個數(shù)量級。其中逆轉(zhuǎn)錄病毒(RNA病毒中的一類)突變率最高，如人類免疫缺陷病毒1(HIV-1)，平均突變率達(dá)到三萬分之一。

　　HIV-1病毒(即1型艾滋病病毒)，突變率達(dá)到三萬分之一，屬于RNA病毒中突變率最高的一類(逆轉(zhuǎn)錄病毒)，該類病毒含有逆轉(zhuǎn)錄酶，以RNA指導(dǎo)DNA合成。圖為顯微圖像，遺傳物質(zhì)(RNA)位于球殼內(nèi) | www.donjmyers

　　相對而言，人類細(xì)胞DNA的平均突變率僅為一億分之二點五，與DNA病毒中的最低突變率相當(dāng)。

　　如果病毒沒有給宿主造成很大傷害，宿主免疫系統(tǒng)也沒有給病毒太多壓力，病毒與宿主也會相安無事，這時候不同世代病毒的基因組變異通常不會太大。比如蝙蝠與病毒的關(guān)系就比較“和諧”。

　　蝙蝠是自然界的超級病毒庫，可攜帶上百種病毒，冠狀病毒、埃博拉病毒、狂犬病病毒等人類致命病毒，都起源于蝙蝠，但是蝙蝠卻安然無恙。皆因為它的免疫系統(tǒng)比較不敏感，對病毒睜一只眼閉一只眼。

　　如果宿主細(xì)胞免疫系統(tǒng)比較厲害，或者得到一些抗病毒藥物或疫苗的協(xié)助，病毒面臨較大的生存壓力，則較有可能表現(xiàn)出進化的一面。因為擁有一些特殊基因突變的病毒可能在其中顯示出競爭優(yōu)勢，比如表現(xiàn)出對藥物和疫苗的抵抗力、逃避宿主免疫系統(tǒng)攻擊、增強對宿主細(xì)胞的感染能力、適應(yīng)新的組織器官甚至新的宿主等，得以在新的環(huán)境或壓力中存活下去。

　　有研究表明，人類免疫缺陷病毒1(HIV-1)Gag蛋白(一種重要的結(jié)構(gòu)蛋白)中第30位氨基酸發(fā)生突變，使得原本只感染黑猩猩的猿猴免疫缺陷病毒(SIV)具備了較強的感染人類的能力，而埃博拉病毒中的單個突變GP-A82V，同樣增加了對人類細(xì)胞的感染能力。

　　不過，這只是部分情況。2003年爆發(fā)的SARS冠狀病毒與新冠病毒同屬一個病毒物種，同樣被檢測出110多個基因突變，但并沒有發(fā)生增強感染能力和傳染能力的突變。

　　可能對疫苗和藥物研發(fā)不利

　　依靠基因突變產(chǎn)生對病毒有益的變異是個長期積累的過程，在短時間內(nèi)很難獲得有益突變，不過長期來看，新的基因突變可能影響疫苗和抗病毒藥物的療效，值得密切監(jiān)測和關(guān)注。

　　比如，在HIV病毒、流感病毒、乙肝病毒和丙肝病毒等很多病毒中，都能觀察到頻繁的基因突變，有時候一個堿基的點突變就可能擊敗人類花數(shù)年時間研發(fā)出的疫苗或藥物。

　　美國斯克里普斯研究所研究人員就曾發(fā)現(xiàn)，在雞胚中生長的流感病毒發(fā)生了一個氨基酸突變，導(dǎo)致用雞胚生產(chǎn)的疫苗保護率大幅降低。

　　流感疫苗通常是用雞胚生產(chǎn)的，大概流程是：將致病的流感病毒接種到無菌培養(yǎng)的雞胚中，然后收集在雞胚中大量增殖的流感病毒進行滅活處理，制備出滅活或減毒疫苗。

　　一般流感疫苗的保護率約為50~70%，但是針對H3N2毒株的流感疫苗保護率僅為33%。研究人員仔細(xì)分析了在雞胚中傳代的H3N2毒株的基因組序列，發(fā)現(xiàn)該毒株血凝素糖蛋白上的第194位氨基酸發(fā)生了突變，由亮氨酸變成了脯氨酸。H3N2毒株正是因為這個突變得以適應(yīng)在雞胚中快速生長，最終導(dǎo)致利用這一毒株生產(chǎn)的流感疫苗保護率非常低。

　　毒株變異可能導(dǎo)致制備疫苗的保護率變低，圖文無關(guān) | 圖蟲創(chuàng)意

　　藥物方面也一樣。經(jīng)過30多年努力，盡管艾滋病毒(HIV)疫苗仍然沒有獲得成功，但是抗HIV病毒藥物則取得了不錯成效。目前全世界已批準(zhǔn)40多種抗病毒藥物用于艾滋病治療，特別是混合多種抗病毒藥物的“雞尾酒療法”療效顯著。

　　雖然不能完全根除患者體內(nèi)的艾滋病病毒，但是這些抗病毒藥物可將病毒載量控制在極低水平，使得患者的身體狀況和預(yù)期壽命大幅提升。據(jù)聯(lián)合國數(shù)據(jù)，2018年全世界共有3790萬艾滋病患者，其中2300萬人接受了抗病毒藥物治療。

　　不過隨著抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用，艾滋病病毒也不斷產(chǎn)生可抵抗某些抗病毒藥物的突變，導(dǎo)致藥物失效。目前，約有5~15%的新確診患者和10~25%的急性感染患者均表現(xiàn)出不同程度的抗藥性，已記錄在冊的抗藥性突變超過200種。

　　當(dāng)然，病毒突變也不全對病毒自身有利，美國密蘇里大學(xué)醫(yī)學(xué)院和日本國家健康與醫(yī)學(xué)研究中心等機構(gòu)的研究人員就發(fā)現(xiàn)，有一個艾滋病患者身上的HIV病毒存在一個點突變，竟然能降低病毒對抗HIV藥物的耐藥性。這也提示科學(xué)家，及時監(jiān)測致命病毒的基因突變，既可準(zhǔn)確查明藥物失效、免疫失敗和疫情爆發(fā)的原因，也可能有助于找到對抗病毒的有效方法。

　　(責(zé)編 高佩雯)

　　參考文獻(xiàn)

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　　SethJ. Zost, Kaela Parkhouse, Megan E. Gumina, et al.. Contemporary H3N2 influenzaviruses have a glycosylation site that alters binding of antibodies elicited byegg-adapted vaccine strains. Proceedings of the National Academy of Sciences,2017; 201712377 DOI: 10.1073/pnas.1712377114.