治療新冠病毒感染肺炎什么是單克隆抗體？它是怎樣起作用的？

治療新冠病毒感染肺炎什么是單克隆抗體？它是怎樣起作用的：

　　繼血漿療法之后，其他抗體療法也在積極試驗(yàn)中。在疫苗出現(xiàn)之前，單克隆抗體是治療新冠肺炎的優(yōu)選之法。

　　新冠病毒特異性抗體(黃) | interactive-biology網(wǎng)站

　　作者 | 湯波 徐斯佳

　　新冠肺炎全球肆虐已近半年，各國(guó)正在積極開發(fā)候選疫苗，各種潛在的治療方法也在緊張開展臨床試驗(yàn)，抗體療法正是其中之一。目前，國(guó)內(nèi)外多家研究機(jī)構(gòu)開展了單克隆抗體治療新冠肺炎(COVID-19)的臨床試驗(yàn)，療效值得期待。

　　什么是單克隆抗體？它是怎樣起作用的？和血漿療法相比，有何優(yōu)點(diǎn)呢？今天一起了解一下。

　　抗體：阻擊病原的人體衛(wèi)士

　　當(dāng)細(xì)菌、病毒等入侵人體，會(huì)觸發(fā)我們免疫系統(tǒng)的保護(hù)程序，盡快清除這些不速之客。其中，發(fā)揮主要作用的是一類人體合成的特殊蛋白質(zhì)——抗體。抗體療法，就是用基于這些抗體研發(fā)的藥物治療患者。

　　抗體能特異性地與疾病相關(guān)細(xì)胞或分子結(jié)合，它們的主要作用有2種：

　　其一，甄別有害對(duì)象。在有害細(xì)胞或病原體上掛上標(biāo)簽，刺激患者的免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊它們。

　　其二，中和關(guān)鍵分子。如搶先與新冠病毒進(jìn)入人體細(xì)胞所必須的“門戶分子”結(jié)合，讓病毒無(wú)從感染。

　　抗體療法的專一性，讓它能避免傷及正常組織，減少副作用，是“精準(zhǔn)醫(yī)療”時(shí)代備受關(guān)注的分子靶向療法的代表。

　　平常語(yǔ)境中，靶向藥物、靶向療法等概念，可能在癌癥治療中更常被提及，但實(shí)際上，抗體療法現(xiàn)在越來(lái)越多地運(yùn)用到了感染性疾病治療中。比如，新冠肺炎。

　　用腫瘤生產(chǎn)單克隆抗體

　　血漿療法的本質(zhì)就是抗體療法。新冠肺炎恢復(fù)者的血漿中含有多種天然抗體，可用來(lái)救治尚未產(chǎn)生足夠抗體的患者。中國(guó)已率先將血漿療法用于臨床危重患者的救治，初步臨床試驗(yàn)顯示大多數(shù)患者癥狀得到好轉(zhuǎn)，部分甚至得以康復(fù)出院。

　　但血漿療法看似天然，實(shí)際上不確定因素很多。如治療性血漿來(lái)源有限;不同人血漿中的抗體濃度及活性不盡相同，效果難以把控;除有用抗體外，血漿中也含有較多雜質(zhì)，容易產(chǎn)生不良反應(yīng)，或引發(fā)安全性風(fēng)險(xiǎn)等。

　　相對(duì)而言，成分單一、劑量精準(zhǔn)的抗體藥物比血漿的安全性更高，療效更顯著。其中，單克隆抗體藥物最為常用。

　　人體的免疫B細(xì)胞是制造天然抗體的兵工廠，多種B細(xì)胞可以產(chǎn)生多種不同抗體。單克隆抗體就是由單一種類的B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的高度均一的、只針對(duì)某一特定目標(biāo)的抗體。

　　腫瘤細(xì)胞有無(wú)限繁殖的能力，讓人頭疼不已，科學(xué)家們卻巧妙地利用這種特性，將具有分泌特異抗體能力的B細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞(如骨髓瘤細(xì)胞)融合，形成雜交瘤，來(lái)生生不息、源源不斷產(chǎn)生具有治療效果的抗體。

　　現(xiàn)在，這些抗體已被用在新冠肺炎的臨床試驗(yàn)。

　　單克隆抗體治療新冠肺炎初顯成效

　　目前大家比較熟悉的新冠病毒入侵人體細(xì)胞的途徑是，病毒表面的刺突蛋白與人體細(xì)胞表面的ACE2蛋白結(jié)合，從而錨定并進(jìn)入細(xì)胞。但是，最近第四軍醫(yī)大學(xué)陳志南院士團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，這不是唯一途徑。

　　人表皮細(xì)胞上的另一種CD147蛋白也可被新冠病毒結(jié)合，為其入侵宿主細(xì)胞開后門。3月24日，該團(tuán)隊(duì)公布了一項(xiàng)抗體藥物 Meplazumab(美普拉珠單抗)治療新冠肺炎的小型臨床試驗(yàn)結(jié)果。

　　美普拉珠單抗可競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合CD147，阻斷新冠病毒刺突蛋白與之的結(jié)合，從而阻止病毒不斷感染新的細(xì)胞。

　　經(jīng)試驗(yàn)，17位新冠肺炎患者(4位普通患者、6位重癥、7位危重)注射藥物后，癥狀改善明顯快于對(duì)照組，病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間從平均13天縮短到了3天。

　　雖然相關(guān)研究論文還須通過(guò)同行評(píng)議才能正式發(fā)表，不過(guò)，從目前公布的結(jié)果看，美普拉珠單抗能縮短重癥和危重患者出院時(shí)間，提高治愈率，不良反應(yīng)較輕微，具有治療新冠肺炎重癥和危重患者的良好潛力，值得繼續(xù)開展更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。

　　避免“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，抗體也有效

　　除了阻止病毒“勾搭”人體細(xì)胞，抗體還可用于防止細(xì)胞因子風(fēng)暴炎癥風(fēng)暴)。

　　人體炎癥反應(yīng)的初衷是將感染限制在局部，并激活免疫系統(tǒng)來(lái)清除病原體。感染會(huì)刺激體內(nèi)分泌一些細(xì)胞因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。已有研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒侵入人體后可引發(fā)免疫系統(tǒng)的過(guò)度反應(yīng)，釋放大量細(xì)胞因子，攻擊肺部正常組織，甚至引發(fā)全身細(xì)胞因子風(fēng)暴。這是導(dǎo)致危重患者死亡的重要原因之一。

　　白細(xì)胞介素6(IL-6)就是參與炎癥的主要細(xì)胞因子之一，阻斷IL-6有望減輕過(guò)度的免疫反應(yīng)，避免“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，對(duì)重癥或危重新冠肺炎患者的治療有積極意義。

　　據(jù)生物世界(Bioworld)網(wǎng)站報(bào)道，瑞士羅氏集團(tuán)下屬基因泰克公司于4月份在全球招募330位重癥新冠肺炎患者，開展白細(xì)胞介素6(IL-6)抑制劑Tocilizumab(托珠單抗)的臨床III期試驗(yàn)。

　　托珠單抗是一種人源化抗IL-6受體的單克隆抗體，2003年進(jìn)入臨床研究，2010年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，2017年又被批準(zhǔn)治療接受CAR-T免疫療法的白血病或淋巴瘤患者所引發(fā)的嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征，這也是托珠單抗被用于治療細(xì)胞因子升高的新冠肺炎患者的主要基礎(chǔ)。

　　目前，托珠單抗已被中國(guó)衛(wèi)生健康委員會(huì)納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中，用于“雙肺廣泛病變者及重型患者且實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)IL-6水平升高者”的免疫治療。據(jù)悉，“托珠單抗+常規(guī)治療” 的“中國(guó)方案”已在20多個(gè)國(guó)家推廣應(yīng)用。

　　現(xiàn)在，國(guó)內(nèi)至少有4項(xiàng)托珠單抗治療新冠肺炎的臨床試驗(yàn)已啟動(dòng)。美、意、法、日等多國(guó)的臨床試驗(yàn)也陸續(xù)開展。

　　此外，美國(guó)制藥巨頭再生元(Regeneron)公司宣布，將與法國(guó)賽諾菲(Sanofi)公司合作開展用另一種IL-6抑制劑Kevzara(凱夫薩拉)治療重癥新冠患者的臨床II\III試驗(yàn)，計(jì)劃招募400位重癥患者。

　　凱夫薩拉是一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的全人源化單克隆抗體藥物，2017年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。根據(jù)其作用原理，同樣有望減輕重癥新冠肺炎患者的炎癥反應(yīng)。這一臨床試驗(yàn)受到美國(guó)政府的歡迎。凱夫薩拉已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于新冠病毒感染者的檢測(cè)。

　　該公司計(jì)劃于5月中旬開始大規(guī)模生產(chǎn)凱夫薩拉，希望到今年夏季末每月能達(dá)到數(shù)十萬(wàn)劑的產(chǎn)能。

　　更多抗體類新藥正在研發(fā)

　　除了在已批準(zhǔn)上市的單克隆抗體藥物(原本用來(lái)治療其他適應(yīng)癥)中尋找新冠肺炎的候選藥物，針對(duì)新冠病毒的新抗體藥物研發(fā)也在全球范圍內(nèi)積極展開。

　　3月12日，荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯醫(yī)學(xué)中心(Erasmus Medical Center)和烏得勒支大學(xué)(Utrecht University)的科研人員宣布，已分離出一種能特異中和SARS病毒和新冠病毒的單克隆抗體，該抗體通過(guò)結(jié)合冠狀病毒刺突蛋白，改變其結(jié)構(gòu)，使得其無(wú)法結(jié)合宿主細(xì)胞，理論上具有防止多種冠狀病毒感染的潛力，也可用于新冠病毒感染者的檢測(cè)。

　　不過(guò)，目前該研究還處于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)階段，在人體內(nèi)功能如何，需要更多的動(dòng)物、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

　　美國(guó)再生元公司也于3月稱，他們的研發(fā)人員已分離出數(shù)百種可中和新冠病毒的單克隆抗體，來(lái)源包括新冠肺炎恢復(fù)者的血漿，目前正在進(jìn)行分類和鑒定，有希望開發(fā)出用于新冠肺炎的雞尾酒療法(即多種藥物混合療法)。

　　隨著研究的不斷深入，相信單克隆抗體療法的價(jià)值將得到更多印證，有望在治愈新冠肺炎乃至未來(lái)其他感染性疾病的救治中發(fā)揮更重要的作用。

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