"追捕"艾滋病毒,五十年探尋"隱秘的角落"

"追捕"艾滋病毒,五十年探尋"隱秘的角落"：

[ 柏林病人、倫敦病人、圣保羅病人、精英控制者……他們的存在都證明艾滋病毒并非不可戰(zhàn)勝。而讓艾滋病毒真正死去的，可以是有效的治療手段，可以是先進(jìn)的生物技術(shù)，也可以是特效的藥物，但最終戰(zhàn)勝傳染病的法寶，一定是疾病預(yù)防與控制策略。]

“性感染的最小年齡才13歲，最大的86歲?！?/strong>

提到這兩個數(shù)字，北京佑安醫(yī)院感染中心性病艾滋病門診主任孫麗君神情黯然。

13歲，花樣年華；86歲，耄耋老者。他們本不應(yīng)該被艾滋病毒“俘獲”，更不可思議的是通過性行為。

也許有人認(rèn)為這只是兩個極端的個例。但中國疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心主任韓孟杰根據(jù)掌握的情況，道出更令人憂心的現(xiàn)實——“最近我們組織的一項調(diào)查表明，少數(shù)中學(xué)生在網(wǎng)上找‘伴’，發(fā)生性行為。”韓孟杰說，老年人以農(nóng)村的為主，特別是西南地區(qū)，性行為可能買個菜的錢就發(fā)生了。這些都為艾滋病的性傳播埋下隱憂。

2020年12月1日，是第33個“世界艾滋病日”。來自診療一線和全國性的調(diào)研數(shù)據(jù)都共同指向一點：艾滋病進(jìn)入到了性傳播為主的階段?！胺揽仉y度很大?！表n孟杰習(xí)慣以數(shù)據(jù)說話：盡管2019年我國報告的因吸毒傳播艾滋病的人數(shù)不到2000例，處于較低水平，但性傳播卻讓艾滋病疫情防控形勢仍然嚴(yán)峻。

艾滋病毒更加“隱秘”地傳播著。

這僅是其一。艾滋病毒有太多“隱秘的角落”。

它扣動了免疫系統(tǒng)全線崩塌的“扳機(jī)”，人類卻無能為力

紫紅色的肉瘤，看上去像熟透的櫻桃。

1981年，幾十名身患卡波濟(jì)氏肉瘤的患者在美國紐約和加利福尼亞州同時出現(xiàn)，聚集性患病引起醫(yī)學(xué)界的警覺：會不會是感染性疾??？

隨后的患者表現(xiàn)出不同癥狀：細(xì)菌或真菌感染、罕見的肺炎、血小板低得可怕、侵襲性淋巴瘤……

癥狀雖然多樣，卻體現(xiàn)了共性：免疫系統(tǒng)“潰不成軍”。

艾滋病的名字由此得來：獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired Immuno Deficiency Syndrome，AIDS)。但人們?nèi)詫κ鞘裁纯蹌恿俗屆庖呦到y(tǒng)垮塌的“扳機(jī)”毫不知情。

源頭的發(fā)現(xiàn)，是在兩年以后。1983年，來自法國巴斯德研究所的學(xué)者以及美國國家癌癥研究所學(xué)者分別獨立分離出了艾滋病的病原體，即臭名昭著的HIV。他們的研究結(jié)果分別發(fā)表在《科學(xué)》和《自然》雜志上。

元兇的發(fā)現(xiàn)并沒有阻止艾滋病在人類社會的殺戮。1986年底，被確診罹患艾滋病的近29000名美國患者中，有25000名死亡。

甚至“零號病人”的發(fā)現(xiàn)也沒有帶來絲毫的轉(zhuǎn)機(jī)。一位加拿大籍、職業(yè)為空乘服務(wù)員的男同性戀者被認(rèn)為是“零號病人”，普遍觀點認(rèn)為他是第一個把艾滋病帶出非洲的人。

但持續(xù)的病毒溯源工作和新發(fā)現(xiàn)把“零號”推向更久遠(yuǎn)。

“后來的病毒溯源工作經(jīng)過了全球網(wǎng)絡(luò)追蹤，現(xiàn)在我們知道實際上艾滋病毒在上世紀(jì)三十年代就從非洲開始，從動物跨越到人類。”貝利·馬丁獎獲得者、廣州市第八人民醫(yī)院感染病中心主任蔡衛(wèi)平說，艾滋病毒的發(fā)現(xiàn)或許要比人類社會的“零號病人”出現(xiàn)晚50多年。

無數(shù)證據(jù)暗示：人們發(fā)現(xiàn)的所謂“零號病人”也許只是中間鏈條，溯源遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有結(jié)束。

無論是以其他疾病的面貌“隱秘”潛行，還是在被發(fā)現(xiàn)后的大行肆虐，1996年以前，艾滋病帶給醫(yī)生和學(xué)者的挫敗感，絲毫沒有因為對艾滋病毒的認(rèn)知和分離有所緩解。

那種挫敗感，非常強(qiáng)烈，30年來一直記憶猶新。”在不久前召開的主題為“艾滋病免疫重建與免疫恢復(fù)”的香山科學(xué)會議上，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院感染科主任李太生感慨頗多：“1993年我去法國學(xué)習(xí)艾滋病治療的時候，始終感覺非常無奈，因為我遇到的病人大概一年左右就要換一批，就像這次我們一開始去武漢救治新冠肺炎患者一樣，面對病人的離世，卻束手無策。”

幽靈般的“復(fù)陽”：剛逃離死神，又陷入慢性炎癥“漩渦”

1996年，美籍華裔科學(xué)家何大一提出了著名的“雞尾酒療法”，即通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療艾滋病。

在此之前，世界各國的科學(xué)家把艾滋病毒行為模式、愛好、侵襲路徑、攻擊手段甚至弱點等都研究了個遍。

艾滋病有一把進(jìn)入人體的“鑰匙”，主要打開“CD4標(biāo)記”的“鎖”。

艾滋病毒主要攻擊人體的CD4細(xì)胞，由于它是個RNA病毒，潛進(jìn)后會“自帶”工具酶進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄(從RNA變?yōu)镈NA)，DNA潛進(jìn)宿主細(xì)胞核，便永久性地插入到宿主染色體中。

CD4細(xì)胞被艾滋病毒占領(lǐng)，成為艾滋病毒的據(jù)點，在“飼育”了大量病毒后一個又一個死亡。

從發(fā)現(xiàn)、識別、分離，再到摸清它的底細(xì)和路數(shù)，艾滋病毒“生命鏈條”的每一環(huán)似乎已經(jīng)被盡數(shù)“破獲”。

核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑被發(fā)明出來，人們抓住了艾滋病毒的“命門”：只要抑制它的逆轉(zhuǎn)錄酶，不讓它逆轉(zhuǎn)錄為DNA進(jìn)入細(xì)胞基因組，打斷關(guān)鍵一環(huán)，就能把“死神”拒之門外。

意想不到的事情卻接連發(fā)生。最為詭譎的是，艾滋病毒的變異。

它的頻繁變異，不僅引發(fā)了耐藥，也讓艾滋病疫苗誕生變得愈發(fā)渺茫。

哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授杰爾姆·格羅普曼評價：艾滋病毒是一種高度變異的病毒，狡猾的它會通過突變讓藥物作用找不到靶子(逆轉(zhuǎn)錄酶)，這就是耐藥。

“雞尾酒療法”的聯(lián)合用藥克服了耐藥性的問題，第一次讓長期控制艾滋病成為可能，成為艾滋病的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。

人們欣喜地看到病毒載量一直在下降，直到檢測顯示“Negative(陰性)”，可是只要停藥一段時間，它又會卷土重來。

“復(fù)陽”成為治愈的噩夢，也使得艾滋病患者背負(fù)高額而長期的治療費用和治療副作用的沉重。

終于，人們認(rèn)識到艾滋病毒像“幽靈”一樣揮之不去。

“長期治療的患者普遍遭受著慢性病的困擾，例如心血管異化以及有神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝臟等問題，老年人也會承受嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松?！崩钐f，在“后雞尾酒療法”時代，引發(fā)慢性炎癥、異常免疫激活是用藥物壓制病毒的代價，而艾滋病用藥能不能減輕或克服這些影響，目前成為其療效評估、新藥物研究面對的重要問題。

在臨床上，醫(yī)生可以綜合考慮患者臨床狀況、經(jīng)濟(jì)狀況、用藥禁忌、不良反應(yīng)等給出不同的“雞尾酒”方案。

在新藥物研發(fā)上，提升藥物療效、服藥便捷性、降低毒副作用是目標(biāo)，目前集中于新靶點藥物與長效藥物的研發(fā)。例如，片劑、一周服用一次，這些都是好的進(jìn)展。

降低毒副作用，中國多個團(tuán)隊嘗試從中藥找到突破口。

“我們團(tuán)隊嘗試用中藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的雷公藤多苷片對艾滋病患者進(jìn)行了臨床實驗，結(jié)果表明CD4得到顯著提升?！崩钐f，2015年開始，該團(tuán)隊與企業(yè)合作，開始中藥片劑中有效成分(雷騰舒)的進(jìn)一步研究，目前已經(jīng)在進(jìn)行臨床試驗研究的患者招募工作。

無獨有偶。上海市公共衛(wèi)生臨床中心黨委書記盧洪洲教授介紹，上海市公衛(wèi)團(tuán)隊正在發(fā)掘中藥“老藥新用”的可能，并在甘遂中尋找到活性單體物質(zhì)、明確藥物機(jī)制，即將開展藥物臨床研究工作。

既然一切的起因是免疫缺陷，那么受到艾滋病毒毀滅性打擊的淋巴細(xì)胞，還有機(jī)會重獲生機(jī)嗎?

中國科學(xué)院院士、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心感染病醫(yī)學(xué)部主任王福生領(lǐng)銜的對10萬病人長達(dá)12年的隨訪分析表明，艾滋病毒對于CD4細(xì)胞的“大屠殺”一旦越過“紅線”，即便12年也無法恢復(fù)到正常人水平。他們將初治艾滋病患者的CD4細(xì)胞水平分為5組，結(jié)果表明，如果大于500個/立方毫米，經(jīng)過治療后，CD4細(xì)胞很快會恢復(fù)，整個系統(tǒng)也會趨于均衡;而如果小于200個/立方毫米，那么即便病毒控制住了，患者的免疫能力仍舊難以恢復(fù)。

這一大規(guī)模、長時間的調(diào)查研究對艾滋病毒的破壞力給出了鐵證：艾滋病毒對于CD4細(xì)胞不僅是殺戮甚至破壞了它休養(yǎng)生息的能力。

“需要給被破壞的免疫系統(tǒng)支援?！倍嗄陙?，王福生帶領(lǐng)團(tuán)隊開展了整體過繼免疫治療的研究，希望對艾滋病感染者進(jìn)行免疫“重建”，通過采集健康直系親屬的細(xì)胞，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，提升或改善患者免疫力和輔助控制疾病并發(fā)癥。

在藥物預(yù)防方面，艾滋病治療也有了新的突破，GSK開發(fā)的長效HIV整合酶抑制劑，被用于非洲女性的艾滋病毒感染預(yù)防用藥，只需要2個月注射一次，就能夠起到預(yù)防保護(hù)作用，甚至可以作為疫苗使用。

據(jù)專業(yè)媒體“生物谷”總結(jié)的近期艾滋病毒前沿研究進(jìn)展顯示，《科學(xué)》發(fā)表了美國學(xué)者在體外重建HIV復(fù)制和整合過程的研究，對艾滋病毒作用機(jī)制更進(jìn)一步掌握。此外，免疫細(xì)胞治療、病毒潛伏機(jī)理等研究也有所突破。

人毒之戰(zhàn)中，“兵法”中的三十六計極有可能時時上演

艾滋病毒幽靈般的“復(fù)陽”，讓學(xué)者們想盡一切辦法追捕，試圖發(fā)現(xiàn)它的藏匿之處。

參與過1981年艾滋病患者治療的哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授杰爾姆·格羅普曼在其回憶文章中記錄了這段歷史：在1997年的《自然》雜志上，約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院、霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員羅伯特·西里西亞諾發(fā)表了一篇論文，用自己發(fā)明的一種非常靈敏的測量技術(shù)，在記憶T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了HIV病毒。艾滋病毒在記憶T細(xì)胞的DNA鏈中保持休眠狀態(tài)，這樣就可以避開雞尾酒藥物，并在稍后重新激活，開始損壞免疫系統(tǒng)。

“西里西亞諾告訴我，他還記得第一次在接受HAART治療的病人的記憶T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)潛伏病毒的情形。” 杰爾姆·格羅普曼在文中寫道：“當(dāng)時的主治醫(yī)生以為病人是能治愈的，在每一個能想象的部位都進(jìn)行了活體檢查，一點病毒存在的跡象都看不見。研究者從患者身上取了20試管的血樣，分離出T細(xì)胞，并將它們分別放入容器中。接下來，研究人員將樣本和未受感染者的細(xì)胞混合。如果健康的T細(xì)胞受到感染，那么病毒就能夠繁衍并被釋放。如果檢測到病毒的存在，試管的顏色會變成藍(lán)色?！?/p>

一天，一個研究生破門而入，宣告：容器變藍(lán)了!這抹冰藍(lán)鎖定了艾滋病毒的最后“藏匿點”，但也證實了人們不愿相信的事實：即使用了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，病毒還是會在體內(nèi)活下來，根除不盡。

“現(xiàn)行療法可以持續(xù)抑制艾滋病毒的復(fù)制，效果可以達(dá)到檢測不到其存在，但不能清除持久存在的潛伏病毒。”清華大學(xué)萬科公共衛(wèi)生與健康學(xué)院副院長張林琦教授說，這是如今艾滋病毒無法治愈的主要原因。

找到“老窩”，才能根除。

2012年，“引蛇出洞”的方法被提出，通過重新激活休眠的病毒，讓藥物或者免疫系統(tǒng)識別并清除。

用什么喚醒?理論的提出者使用了名為伏立諾他的藥物。近幾年“引蛇”藥物的尋找成為艾滋病研究的前沿。

張林琦團(tuán)隊與清華大學(xué)藥學(xué)院的同事合作，從受體激動劑入手，通過計算機(jī)輔助，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計、虛擬篩選和先導(dǎo)化合物優(yōu)化的組合策略，合成了約200種具有不同結(jié)構(gòu)和生化特性的小分子化合物，初步證明小分子在激活病毒儲藏庫和增強(qiáng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗病毒免疫力兩方面的巨大潛力?！靶滦托》肿釉诩せ钆c清除艾滋病患者潛在病毒庫的安全性和有效性方面仍需要深入的機(jī)制分析以及臨床前和臨床評估?！睆埩昼f。

艾滋病毒與人體的交互，或許比想象的更為復(fù)雜。人毒之戰(zhàn)中，“兵法”中的三十六計極有可能時時上演。

隨著生物技術(shù)手段的精進(jìn)，越來越多的意想不到紛至沓來。

例如，原本認(rèn)為是人體內(nèi)重要抗病毒因子的Ⅰ型干擾素，在動物實驗中居然被證明是艾滋病毒破壞免疫系統(tǒng)的幫兇。

美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院人類病毒學(xué)研究所教授蘇立山帶領(lǐng)團(tuán)隊做了一個“考驗”Ⅰ型干擾素的實驗?！昂苡幸馑?，去掉以后，病毒復(fù)制增加了大約5—10倍，說明Ⅰ型干擾素衍生物對病毒復(fù)制有抑制，但是人體免疫細(xì)胞被救回來了：T細(xì)胞的功能回來了，骨髓里邊的造血干細(xì)胞、腸道里的穩(wěn)態(tài)也都回來了。”蘇立山在此次的香山科學(xué)會議上講述了這個發(fā)現(xiàn)。

“隱秘”的內(nèi)鬼是不是只有Ⅰ型干擾素，偵察仍在繼續(xù)。

柏林病人、倫敦病人、圣保羅病人、精英控制者……艾滋病毒真的在死去?

若干年來，“治愈”始終無法用在艾滋病人的身上。

但“柏林病人”出現(xiàn)了……

2007年，同時患有白血病和艾滋病的蒂莫西·雷·布朗接受了骨髓移植手術(shù)，隨后艾滋病毒奇跡般地從他體內(nèi)消失。

CCR5基因缺陷會讓艾滋病毒打不開進(jìn)入人體細(xì)胞的門，而布朗的骨髓捐獻(xiàn)者先天性地有這種缺陷。

基因編輯、細(xì)胞移植治療艾滋病的大門開啟了。

2016年，“倫敦病人”重演了布朗的奇跡。

但他們的幸運被認(rèn)為無法復(fù)制。

除了難以找到匹配的骨髓之外，也并不是所有配型成功者都讓病毒消失了?；剌斆庖呒?xì)胞在患者體內(nèi)能不能存活下來并壯大勢力是關(guān)鍵，也曾有過相似的療法，患者的病毒并沒有清除。

天然的CCR5基因缺陷系統(tǒng)尋找困難，人工的基因編輯技術(shù)或許能彌補“短板”。

2019年9月12日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表了我國北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧宏魁教授、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心陳虎教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院吳昊教授等團(tuán)隊合作，利用CRISPR基因編輯技術(shù)在人體造血干細(xì)胞中失活CCR5基因，并將編輯后的干細(xì)胞移植到一名艾滋病合并急性淋巴細(xì)胞白血病患者體內(nèi)。

在美國，ZNFs基因編輯技術(shù)被用于血液和骨髓干細(xì)胞的改造，CCR5失活干細(xì)胞被回輸，并被寄予厚望，幫助艾滋病人形成一個足以抵抗病毒的免疫系統(tǒng)。

2020年，一個更欣喜的消息傳來，巴西圣保羅的一名男子接受了特別的藥物治療(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物+煙酰胺)后，停止使用藥物66周以后，仍未檢測到艾滋病毒。

接受同樣治療的5名患者中，只有“圣保羅病人”有效。無論他是否會成為世界首例藥物治療痊愈的艾滋病患者，仍舊給了藥物治愈艾滋病以很大的鼓舞。

人毒酣戰(zhàn)近半世紀(jì)!艾滋病毒始終負(fù)隅頑抗。

但在人類的族群中，有這樣一群人，能夠把艾滋病毒插入到基因組的序列緊緊“鎖死”，他們被稱為“精英控制者”，即便感染艾滋病毒也不會發(fā)病。

哈佛醫(yī)學(xué)院副教授于旭日前在《自然》雜志上發(fā)表了一項研究發(fā)現(xiàn)，在這些精英控制者中，病毒經(jīng)常整合到人類基因組的特定區(qū)域，其中的病毒轉(zhuǎn)錄受到抑制。

研究團(tuán)隊使用最新測序技術(shù)精確繪制了完整的 HIV基因組在人類基因組中的位置，以此比較了64名保持HIV-1精英控制者和41名正在接受ART治療者細(xì)胞中的前病毒，前者的序列更多地駐留在“基因沙漠”中。

柏林病人、倫敦病人、圣保羅病人、精英控制者……無論他們是個案還是少數(shù)，他們的存在都證明艾滋病毒并非不可戰(zhàn)勝。而讓艾滋病毒真正死去的，可以是有效的治療手段，可以是先進(jìn)的生物技術(shù)，也可以是特效的藥物，但最終戰(zhàn)勝傳染病的法寶，一定是疾病預(yù)防與控制策略。

“我國2019年制定了‘遏制艾滋病傳播的實施方案’，把艾滋病防治工作真正地讓多部門來承擔(dān)?！表n孟杰說，例如其中的青年學(xué)生工程，是專門由教育部來牽頭的，目前已經(jīng)收到了很好的效果。

可見，在無有效預(yù)防疫苗的情況下，政府領(lǐng)導(dǎo)、各部門協(xié)同努力、社會參與，實施以健康教育為主的綜合性防控措施才能有效控制艾滋病的流行。

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